文献解读：β2-微球蛋白作为内源性NMDAR拮抗剂会损害突触功能

2023年3月2日，厦门大学医学院神经科学研究所、细胞应激生物学国家重点实验室王鑫教授团队在Cell期刊发表了题为《β2-microglobulin functions as an endogenous NMDAR antagonist to impair synaptic function》的研究成果，解析了唐氏综合征外周免疫与中枢神经系统病理的关联，为理解唐氏认知损伤的机制提供了全新视角。

实验的技术路线如下：

王鑫教授团队通过连体共生手术将唐氏小鼠模型Dp16和野生型小鼠建立血液共享，发现唐氏小鼠血液会损害野生型小鼠的突触功能。为了检验小鼠实验结果的临床关联性，研究人员将唐氏患者血浆注射到免疫缺陷小鼠体内，得到了同样的结果，证明了唐氏血浆中存在导致突触损伤的成分。经过研究团队的不懈努力，最终找到了唐氏血浆中导致突触损伤的元凶——β2-微球蛋白（B2M）。B2M是主要组织相容性复合体I（MHC-I）的组成亚基，经典功能是将抗原信息提呈给T细胞。此外，B2M也可以从MHC-I上脱落，以游离的形式存在体内。

为了研究B2M缺乏对唐氏综合症相关认知障碍的影响，研究团队对Dp16小鼠进行了b2m基因敲除和注射抗B2M抗体处理。与Dp16小鼠相比，Dp16;b2m基因敲除小鼠在T迷宫和水迷宫测试中表现出改善的认知性能。为了研究b2m的基因敲除是否影响Dp16小鼠的神经元活动，研究团队进行了双光子钙成像实验，发现了神经元电位恢复与Ca2+恢复，说明神经元功能得到了恢复，对小鼠海马体的树突棘进行高尔基染色和定量，发现敲除b2m的Dp16小鼠树突棘得到恢复，敲除小鼠LTP也得到恢复。

接着利用蛋白质谱技术，研究团队找到了B2M在脑中的作用靶点——NMDA受体，并发现了B2M通过结合NMDA受体GluN1亚基从而抑制受体功能。通过一系列电生理和分子生物学实验，研究团队筛选出了可以竞争性阻断B2M与GluN1结合的多肽GluN1-P2；脑内注射GluN1-P2可以显著恢复NMDA受体功能，并逆转唐氏小鼠的突触损伤。此外，在衰老的过程中，游离的B2M蛋白水平会显著升高，研究团队发现GluN1-P2多肽同样可以逆转衰老相关突触损伤。在多种导致认知损伤的疾病状况下（如阿尔茨海默病和感染等），均有B2M水平显著增加的现象，本研究发现的B2M作用模式可能是多种认知障碍疾病的共有病理机制。

综上所述，该研究揭示了唐氏综合征中外周免疫参与中枢神经系统损伤的分子机制，发现了B2M拮抗NMDA受体的非经典功能，为认知障碍疾病提供了新的治疗思路和药物靶点。

原文：β2-microglobulin functions as an endogenous NMDAR antagonist to impair synaptic function.（doi: 10.1016/j.cell.2023.01.021.）